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1. VISÃO GERAL DA CARTILAGEM (ESPECIFICANDO COMPONENTES DA MATRIZ EXTRACELULAR E SUAS FUNÇÕES)

        O tecido cartilaginoso ou cartilagem, essencial para formação e crescimento dos ossos, é um tipo de tecido conjuntivo com algumas peculiaridades: não possui vascularização (avascular), inervação  e nem vasos linfáticos. O suprimento de nutrientes para quase todas as cartilagens provém de um tecido conjuntivo envolvente, o pericôndrio, que apresenta vascularização e inervação.

       De forma geral, a cartilagem tem como funções o revestimento de superfícies articulares, auxílio no deslizamento dos ossos, absorção de choques e sustentação de peso. Todas essas características só são possíveis graças à composição do tecido, formado por matriz extracelular abundante e algumas células, o que lhe confere uma estrutura sólida e rígida com ligeira maleabilidade.

     As células da cartilagem são os condrócitos, responsáveis pela produção e manutenção da matriz extracelular altamente especializada e pela síntese das proteínas principais que compõem essa matriz. Os condrócitos ocupam pequenas lacunas nessa substância formada por colágeno do tipo II, água e sais em associação com macromoléculas de proteoglicanos (proteínas + glicosaminoglicanos), ácido hialurônico e diversas glicoproteínas. A elevada razão entre glicosaminoglicanos (GAG) e as fibras colágenas do tipo II na matriz cartilaginosa possibilita a difusão de substâncias entre os vasos sanguíneos do tecido conjuntivo circundante. E a alta afinidade de ligação dos GAG com a água garante a hidratação do tecido. De acordo com as características da matriz extracelular, podemos encontrar três tipos de cartilagem, com diferentes funções:

  • Cartilagem hialina;

  • Cartilagem elástica;

  • Fibrocartilagem ou cartilagem fibrosa.

2. CARTILAGEM HIALINA

        É o tipo de cartilagem mais encontrado no corpo e, devido a isso, a que mais desperta curiosidade para entender a sua composição, função e achados clínicos. A cartilagem hialina é uma substância cinza-azulada, semitransparente e flexível, a qual forma o primeiro esqueleto do embrião, que posteriormente é substituído por um esqueleto ósseo. À medida que o indivíduo se desenvolve, ela é comumente encontrada no nariz e laringe, nas extremidades ventrais das costelas, nos anéis da traqueia, brônquios e nas superfícies articulares das articulações móveis do corpo. Além disso, ela proporciona uma superfície de baixo atrito, lubrifica as articulações sinoviais e distribui as forças aplicadas ao osso subjacente.

ESTRUTURAS FORMADAS POR CARTILAGEM HIALINA

ARTICULAÇÃO SINOVIAL DO JOELHO

LARINGE, TRAQUEIA E BRÔNQUIOS

CAIXA TORÁCICA

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Cartilagem hialina

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Cartilagem hialina

         Três tipos celulares estão associados à cartilagem, os quais são responsáveis pela sua formação e sustentação.

      As células condrogênicas são fusiformes, estreitas, originárias de células mesenquimatosas e podem diferenciar-se em condroblastos ou em células osteoprogenitoras. Os condroblastos são células basófilas, arredondadas, possuindo as organelas necessárias para síntese protéica e abundância de vesículas de secreção. E, por último, os condrócitos, que são condroblastos circundados pela matriz. Os situados perto da periferia são ovóides, enquanto os situados mais produndamente na cartilagem são mais arredondados e aparecem em grupos de até oito células, chamados grupos isógenos, porque suas células são originários de um mesmo condroblasto.

         A matriz cartilaginosa hialina é produzida pelos condrócitos e é composta por colágeno do tipo II, proteoglicanos, glicoproteínas e fluido extracelular. O colágeno, que constitui até 40% da base, é a principal proteína e possuem quatro formas que são essenciais na formação de fibrilas da matriz. O colágeno do tipo II é predominante e constitui a maior parte das fibrilas; o colágeno do tipo IX facilita a interação das fibrilas com as moléculas de proteoglicanos da matriz; o colágeno do tipo XI regula a espessura das fibrilas; e o colágeno do tipo X organiza as fibrilas colágenas em uma rede tridimensional, imprescindível para a o bom exercício de sua função mecânica.

     Ademais, a substância fundamental da cartilagem hialina contém três tipos de glicosaminoglicanos, que são o ácido hialurônico, condroitim sulfato e queratam sulfato. Esses dois últimos são unidos a uma proteína central, formando um monômero de proteoglicano, como o agrecam, o monômero mais importante na cartilagem hialina. Os agrecanos, são compostos por eixos protéicos ligados covaletemente as moléculas de glicosaminoglicanos. Cada molécula contém cerca de 100 cadeias de condroitim sulfato e até 60 moléculas de queratam sulfato. Devido aos grupos sulfato, as moléculas de agrecam apresentam grande carga negativa, com afinidade pelas moléculas de água. Dessa forma, a matriz da cartilagem torna-se bastante hidratada, o que responde a capacidade da mesma em resistir a forças de compressão.

       A matriz da cartilagem também contém condronectina, uma glicoproteína de adesão que tem locais de ligação para o colágeno tipo II, condroitino-4-sulfato, condroitino-6-sulfato, ácido hialurônico e integrinas de condroblastos e condrócitos. À vista disso, a condronectina auxilia estas células a manter seu contato com os componentes fibrosos e amorfos da matriz. A substância fundamental da cartilagem hialina também contém outros proteoglicanos (decorina, biglicano e fibromodulina), os quais, apesar de não formarem agregados, ligam­-se a outras moléculas e ajudam a estabilizar a matriz.

        É importante ressaltar que a maior parte das cartilagens hialinas são envolvidas pelo pericôndrio, uma camada de tecido conjuntivo, rico em fibras de colágeno tipo I e denso na sua maior fração. Somente a cartilagem hialina que recobre as superfícies articulares das articulações móveis (sinoviais) e a cartilagem hialina que forma os discos epifisários são desprovidas de pericôndrio. Além de ser uma fonte de novos condrócitos, o pericôndrio é responsável pela nutrição, oxigenação e eliminação dos refugos metabólicos da cartilagem, uma vez que o tecido cartilaginoso não é vascularizado e o pericôndrio possui vasos sanguíneos e linfáticos.

CARTILAGEM HIALINA - TRAQUEIA - H.E. 40x

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CARTILAGEM HIALINA - TRAQUEIA - H.E. 400x

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CARTILAGEM HIALINA - TRAQUEIA - H.E. 400x

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Matriz Cartilaginosa Teritorial

3. CARTILAGEM ELÁSTICA

      A cartilagem elástica é o segundo tipo de tecido cartilaginoso. As cartilagens elásticas podem ser encontradas na orelha externa e nas paredes do meato acústico externo, na tuba auditiva, na epiglote, e algumas peças cartilaginosas da laringe. Sendo que, toda a cartilagem elástica é envolvida por um pericôndrio parecido com o que envolve as cartilagens hialinas, servindo como fonte de nutrição para o tecido, pois o mesmo não é vascularizado.

     Destaca-se que a característica mais importante é a composição da sua matriz extracelular, com grande quantidade de material elástico, principalmente sob a forma de fibras elásticas, além de quantidades variáveis de colágeno, fornecendo ao tecido maior elasticidade, resistência e maleabilidade do que as demais. Além dos condroblastos e condrócitos, possui células produtoras de elastina os fibroblastos e o músculo liso dos vasos sanguíneos.

       No processo de amadurecimento da elastina forma-se a proelastina, uma molécula globular de 70 kDa de massa, que polimeriza-se no espaço extracelular para formar a elastina, uma glicoproteína com consistência de borracha que predomina nas fibras elásticas maduras. Ademais, analisa-se que a elastina é resistente à fervura, à extração com álcalis e com ácido e à digestão com proteases usuais, entretanto é facilmente hidrolisada pela elastase pancreática. Outrossim, as proteínas das elastinas são ricas em glicina, em prolina e contém dois aminoácidos incomuns, a desmosina e a isodesmosina. Estes aminoácidos fazem uma ligação cruzadas que parecem ser responsáveis pela consistência elástica da elastina, que é cinco vezes mais extensível do que a borracha.

      É notório também que, os condrócitos são maiores e mais numerosos em relação aos da cartilagem hialina, que podem ser binucleados e se encontram isolados na matriz ou formando grupos isógenos irregulares, tendo em vista que essa cartilagem não passa por uma fase específica de crescimento intersticial, tendo como consequência a formação de núcleos mal definidos. As fibras elásticas não se coram bem nas colorações de rotina e a matriz fica fracamente eosinofílica com discretas estruturas fibrilares visíveis. Mas quando são realizadas colorações histoquímicas especificas para fibras elásticas, percebe-se a quantidade e a distribuição deste elemento no tecido.

CARTILAGEM ELÁSTICA - CARTILAGEM EPIGLÓTICA - 40x

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CARTILAGEM ELÁSTICA - CARTILAGEM EPIGLÓTICA - 100x

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CARTILAGEM ELÁSTICA - CARTILAGEM EPIGLÓTICA - 400x

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CARTILAGEM ELÁSTICA - CARTILAGEM EPIGLÓTICA - 400x

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4. FIBROCARTILAGEM OU CARTILAGEM FIBROSA

        A fibrocartilagem (cartilagem fibrosa) é formada a partir da combinação de tecido conjuntivo denso modelado com cartilagem hialina, não sendo identificável um limite entre eles. Ela pode ser encontrada nos discos intervertebrais, na sínfise púbica, nos meniscos do joelho, nos discos articulares da articulação temporomandibular (ATM) e esternoclavicular, dentre outros.

      Histologicamente, a fibrocartilagem se configura como um tecido pronunciadamente fibroso. Essa condição, resultante da constituição de sua matriz extracelular, é responsável por suas principais características: resistência à compressão e amortecimento de choques. A matriz extracelular da cartilagem fibrosa apresenta altas quantidades de fibras colágeno tipo I (característico de tecido conjuntivo) e II (característico de cartilagem hialina). As proporções relativas de colágeno I e II variam conforme a idade. Nos idosos, identifica-se uma maior proporção de colágeno tipo II. Diferentemente da cartilagem hialina e elástica, a fibrocartilagem não possui pericôndrio e possui uma quantidade escassa de matriz (rica em condroitino-sulfato e dermatan-sulfato). 

    Como exemplificado anteriormente, os discos intervertebrais representam um exemplo da organização da fibrocartilagem. Eles estão interpostos entre as coberturas de cartilagem hialina da superfície articular de vértebras sucessivas e cada disco contém um núcleo pulposo. Grande parte desse núcleo está circundada pelo ânulo fibroso, camadas de fibrocartilagem cujas fibras de colágeno do tipo I correm verticalmente entre as cartilagens hialinas das duas vértebras.  

     A produção de matriz extracelular na fibrocartilagem não está restrita ao período de desenvolvimento desse tecido. Até mesmo quando totalmente diferenciado, as células constituintes da cartilagem fibrosa (fibroblastos e condrócitos) continuam sintetizando as moléculas constituintes de sua matriz extracelular. Tal característica permite que esse tecido responda a estímulos externos, tais como: fatores de crescimento, hormônios, forças mecânicas, dentre outros).

     Os condrócitos estão distribuídos em fileiras e em grupos isógenos, de forma semelhante como encontrado na cartilagem hialina. No entanto, apresentam uma quantidade menor de matriz extracelular cartilaginosa ao seu redor. Os condrócitos também estão, com frequência, alinhados em fileiras paralelas alternadas com feixes espessos e grosseiros de colágeno, que se dispõe paralelamente às forças de tração a que este tecido está submetido. Geralmente os condrócitos da fibrocartilagem provêm de fibroblastos que começam a produzir proteoglicanos. Do mesmo modo que a substância fundamental envolve os fibroblastos, estas células tornam-se presas dentro de sua própria matriz e se diferenciam em condrócitos.

CARTILAGEM FIBROSA - DISCO INTERVERTEBRAL - H.E. 40x

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CARTILAGEM FIBROSA - DISCO INTERVERTEBRAL - H.E. 100x

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CARTILAGEM FIBROSA - DISCO INTERVERTEBRAL - H.E. 100x

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CARTILAGEM FIBROSA - DISCO INTERVERTEBRAL - H.E. 400x

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CARTILAGEM FIBROSA - DISCO INTERVERTEBRAL (TRANSIÇÃO ENTRE FIBROCARTILAGEM E SUPERFÍCIE ARTICULAR) - H.E. 400x

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5. REPARO DA CARTILAGEM HIALINA

       A cartilagem tem capacidade limitada de reparo. A cartilagem é capaz de tolerar um estresse intenso e repetitivo considerável. Quando a mesma é danificada, manifesta incapacidade notável de cicatrização, até mesmo nas lesões de menor importância. Essa falta de resposta a lesão é atribuível a natureza avascular da cartilagem, a imobilidade dos condrócitos e a capacidade limitada de proliferação dos condrócitos maduros. Pode ocorrer algum reparo, mas apenas se o defeito envolver o pericôndrio. Nessas lesões, a reparação resulta da atividade de células progenitoras pluripotentes localizadas no pericôndrio. Contudo, mesmo assim, ocorre produção de poucas células cartilaginosas, ou nenhuma. A reparação envolve principalmente a produção de tecido conjuntivo denso.

       Em nível molecular, a reparação da cartilagem representa um equilíbrio provisório entre o depósito de colágeno do tipo I na forma de tecido cicatricial e a reparação por meio da expressão de colágenos específicos da cartilagem. No entanto, nos adultos, observa-se comumente o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos no local da ferida em processo de cicatrização, o que estimula o crescimento do osso, mais que uma verdadeira reparação da cartilagem. A capacidade limitada de renovação da cartilagem pode causar problemas significativos na cirurgia cardiotorácica, como a cirurgia de revascularização do miocárdio, quando é necessário seccionar a cartilagem costal para ter acesso à cavidade torácica. Vários tratamentos podem melhorar a cicatrização da cartilagem articular, incluindo enxertos pericondrais, transplante de células autólogas, inserção de matrizes artificiais e aplicação de fatores de crescimento.

 

       Quando a cartilagem hialina sofre calcificação, ela é substituída por osso. A cartilagem hialina está sujeita a sofrer calcificação, um processo em que cristais de fosfato de cálcio são inseridos na matriz cartilaginosa. A matriz da cartilagem hialina sofre calcificação como ocorrência regular em três situações bem definidas:

1)      Ocorre calcificação da porção da cartilagem articular que está em contato com o tecido ósseo em crescimento e os ossos do indivíduo adulto, mas não da porção superficial;

2)      A calcificação sempre ocorre na cartilagem que está prestes a ser substituída por osso (ossificação endocondral) durante o período de crescimento do indivíduo;

3)      A cartilagem hialina no adulto sofre calcificação com o tempo, como parte do processo de envelhecimento.

     Por exemplo, nos indivíduos idosos, porções dos anéis cartilaginosos na traqueia são frequentemente substituídas por tecido ósseo. Os condrócitos geralmente obtêm todos os seus nutrientes e descartam os resíduos por difusão de materiais através da matriz. Quando a matriz se torna intensamente calcificada, a difusão é impedida, e os condrócitos intumescem e morrem. A consequência final desse evento é a remoção da matriz calcificada e a sua substituição por osso.

   Diversos pesquisadores acreditam que o processo de remoção da cartilagem envolve um tipo específico de célula, designado como condroclasto. Tal célula é descrita como semelhante ao osteoclasto, tanto na sua morfologia quanto na sua função lítica . É provável que os condroclastos sejam osteoclastos maduros, os quais têm capacidade de reabsorver a cartilagem.

6. CONDROGÊNESE

   O processo de desenvolvimento da cartilagem inicia-se com a agregação de células mesenquimatosas para formar massa de células arredondadas e muito mais próximas umas das outras.

         O local de formação da cartilagem hialina é inicialmente reconhecido por um agregado de células, conhecido como nódulo condrogênico. Essas células diferenciam-se em condroblastos, a partir da expressão do fator de crescimento SOX-9, que por sua vez, produzem matriz cartilaginosa. Essas células então vão se separando a medida que o espaço é preenchido pela matriz cartilaginosa.

     O tecido mesenquimatoso que circunda o nódulo origina o pericôndrio. Além dos fatores de crescimento, a condrogênese é regulada por ligantes extracelulares, receptores nucleares, fatores de transcrição, moléculas de adesão e proteínas da matriz. E o crescimento do esqueleto cartilaginoso é influenciado por forças biomecânicas.

           Existem dois tipos de crescimento:

  • Aposicional: forma nova cartilagem na superfície de uma cartilagem existente.

                             As novas células originam-se da porção interna do pericôndrio.

  •  Intersticial: forma nova cartilagem dentro de uma massa de cartilagem existente.

                             As novas células originam-se da divisão dos condrócitos dentro de suas lacunas. Isso é possível porque os condrócitos retêm a capacidade de mitose, e a matriz circundante é distensível.

7. CORRELAÇÕES CLÍNICAS

OSTEOARTRITE E ARTRITE REUMATOIDE

     A osteoartrite (doença articular degenerativa) é a doença articular mais comum, que afeta predominantemente pacientes a partir de seus 50-60 anos de idade. A característica fundamental da osteoartrite é a degeneração da cartilagem articular. Essa degeneração é frequente e faz parte do envelhecimento.

      A osteoartrite pode ser dividida em primária e secundária. Na osteoartrite primária (95% dos casos), geralmente a doença é oligoarticular e afeta articulações das mãos, joelhos, quadris e coluna vertebral, aparecendo de modo insidioso com a idade e sem causa iniciadora aparente. Já na osteoartrite secundária (cerca de 5%), a doença ataca na juventude e está associada à alguma condição predisponente, como trauma prévio, deformidade do desenvolvimento ou doença sistêmica primária.

         Para realizar suas funções básicas, a cartilagem necessita da manutenção das suas propriedades elásticas e da alta força tênsil. Por isso, a cartilagem articular sofre constante degradação e substituição de sua matriz. Neste processo, os condrócitos possuem importância fundamental, já que, são eles que fornecem tanto proteoglicanos (mantêm as propriedades elásticas) quanto colágeno do tipo II (alta força tênsil) para a matriz cartilaginosa. No entanto, a função dos condrócitos pode ser afetada por uma variedade de influências que, juntamente aos estresses mecânicos e ao envelhecimento, contribuem para a degradação e perda de matriz cartilaginosa


 

      Artrite reumatoide é uma doença autoimune inflamatória crônica que ataca principalmente as articulações. De modo geral, é uma doença mais comum em mulheres e com pico de incidência na segunda à quarta década de vida. A resposta inflamatória na artrite reumatoide é mediada por citocinas, com as células T CD4+ sendo a principal fonte  destas. As citocinas produzidas pelas células T ativadas recrutam leucócitos e macrófagos, cujos produtos causam injúria tecidual, e também ativam células sinoviais residentes para produzir enzimas proteolíticas, como colagenases que medeiam a destruição da cartilagem, de ligamentos e dos tendões das articulações. Outro ponto que pode ser observado, é que os autoanticorpos possuem papel fundamental na patogenia da artrite reumatoide. Muitos pacientes produzem anticorpos contra peptídeos citrulinados cíclicos (PCCs). Dentre os mais importantes, destacam-se os anticorpos contra fibrinogênio, colágeno do tipo II, alfa-enolase e vimentina citrunilados. Esses anticorpos podem formar imunocomplexos que se depositam nas articulações, podendo levar à inflamação e lesão tecidual. Além disso, muitos pacientes apresentam fator reumatóide. Este fator, é composto de autoanticorpos séricos do tipo imunoglobulina M (IgM) que se ligam à porções Fc de sua própria IgG. Desse modo, eles podem formar imunocomplexos com a igG própria que também se depositam em articulações e em outros tecidos.

BOM ESTUDO!!!

      Todos os textos foram cuidadosamente elaborados e/ou revisados pela Profa. Dra. Giulianna R. Borges do Laboratório Morfofuncional e Microscopia da Universidade Federal de Sergipe/Campus Lagarto e membros da LAFIC e/ou monitores. Qualquer dúvida ou sugestões nos envie um email: 

      Vídeo aulas elaboradas pelos Profs. Drs. Luciana Valente e Tiago Gois do Laboratório Morfofuncional e Microscopia da Universidade Federal de Sergipe/Campus Lagarto.

REFERÊNCIAS

1. ROSS H; PAWLINA M. Histologia – Texto e Atlas – Em Correlação com Biologia Celular e Molecular. 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.

2. JUNQUEIRA, L C U; CARNEIRO, J. Histologia Básica. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.

​3. TORTORA, G J.; NIELSEN, M T. Princípios de Anatomia Humana. 12 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.

4. KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; RICHARD, N. M. Robbins: Patologia Básica, Editora Elsevier, 8ª ed., 2008.

5. GARTNER, Leslie P; HIATT, James L. Tratado de histologia. 3 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.

6. KIERSZENBAUM, B. L. Histologia e biologia celular: uma introdução à patologia. 2 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.

7. STANDRING, S. (Ed.). Gray's anatomia: a base anatômica da prática clínica. 40. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010.

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